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导读：医疗诊断技术在近十年有了质的飞越，凭借免疫组化或pet-ct也只能对30%原发灶不明的肿瘤进行原发组织判定。dna甲基化凭借其组织特异性、肿瘤特异性等生物学特征，或可解决约90%的肿瘤原发定位的问题。

临床资料显示肿瘤原发灶不明（cancer of unknown primary，cup）的患者在转移性肿瘤中的占比为10%。cup患者由于无法确定原发灶，仅能通过医生的经验制定化疗方案，导致患者对药物反应率不到20%，中位os仅6~9个月，1年存活率不足25%。因此明确cup患者的肿瘤来源显得尤为重要。传统鉴定cup的方法包括免疫组化或pet-ct，但仅能确诊30%的转移性肿瘤的原发位置。基因表达谱分析虽可以提高这一比例，但由于检测成本高昂且rna样本不易保存，使该方法被束之高阁。研究人员设想：甲基化改变是肿瘤基因组的重要特征，同时甲基化具有组织特异性，是否可以通过特征性甲基化来辅助诊断cup的原发灶呢？

研究人员通过对超过1000名肿瘤患者的组织样本进行甲基化测序，绘制出了包括1505个cpg位点的肿瘤dna甲基化指纹图谱，可区分24种不同组织类型的肿瘤。通过甲基化指纹图谱，研究者对216例cup患者病灶进行原发灶溯源，发现可以对超过87%的cup患者进行原发定位。确定肿瘤原发灶不仅改变了患者的化疗方案，同时也影响了患者药物的选择，如携带braf基因p.v600e变异的黑色瘤患者，通过维莫非尼、达拉非尼等分子靶向药物的治疗，显著延长患者的生存时间。

图1.肿瘤常见转移组织（a）及由甲基化鉴别出的肿瘤原发组织（b）

展望

作为肿瘤的热点研究对象，ctc和cfdna是否可以辅助cup患者的诊断呢？有限血液样本中ctcs数量极少，导致dna提取量低不能满足测序数据分析，可能难以进行组织定位。相比ctcs，从血浆中可提取到更多的dna，相对更容易进行测序等生物信息学分析。并且已有研究发现肝癌特异性cfdna甲基化位点，可以用于肝癌早期诊断和预后评估，因此特异性甲基化cfdna将成为cup患者原发灶溯源的潜力标记物。

参考文献：

[1] moran s, martinez-cardús a, boussios s, et al. precision medicine based on epigenomics: the paradigm of carcinoma of unknown primary[j]. nature reviews clinical oncology, 2017.